Năm 1631, chúa Nguyễn Phúc Nguyên gả con gái là Ngọc Khoa (có sách gọi là Ngọc Hoa) cho vua Chăm Pa là Po Rome, và gả con gái là Ngọc Vạn cho vua Chân Lạp là Chey Chetta II. Hai cuộc hôn phối này làm quan hệ Việt – Chăm và Việt – Chân diễn ra tốt đẹp[24][25]. Đàng Trong thời ấy vốn đã được các nước lân ban rất nể phục . Sự kiện hai cuộc lương duyên này càng làm cho mối bang giao của Đàng Trong ở mặt phía Nam ổn định, giúp cho chúa Nguyễn có thể tập trung lực lượng để đối phó trước các cuộc tấn công của chúa Trịnh Đàng Ngoài, đồng thời cũng tạo thêm cơ hội cho người Việt di dân và mở rộng lãnh thổ về phương Nam.
Năm 1635, chúa Nguyễn Phúc Lan kế nghiệp cho đến năm 1648 thì truyền ngôi cho cho con trai là Nguyễn Phúc Tần rồi mất. Cùng năm ấy (1648) chúa Hiền Nguyễn Phúc Tần nối nghiệp cho đến năm 1687 và việc Nam tiến của người Việt đến Sài Gòn Gia Định ở thời này càng nhiều hơn trước. Năm 1658, tình hình Chân Lạp rối ren, chú cướp ngôi của cháu. Hai người con sống sót của vua Chân Lạp Preah Outey là Ang Sur và Ang Tan dấy binh chống lại Ramathipadi I (Nặc Ông Chân) nhưng thất bại. Họ đã theo lời khuyên của Thái hậu Ngọc Vạn, cầu cứu chúa Nguyễn Phúc Tần.
Sách Gia Định thành thông chí chép: “Năm Mậu Tuất (1658)…vua (chúa Nguyễn Phúc Tần) sai Phó tướng Yến Vũ hầu (Nguyễn Phước Yến)…đem 2000 quân, đi tuần đến thành Mỗi Xoài nước Cao Mên, đánh phá được, bắt vua nước ấy là Nặc Ông Chân, đóng gông đem đến hành tại ở dinh Quảng Bình. Vua dụ tha tội…Khi ấy địa đầu trấn Gia Định là hai xứ Mỗi Xoài, Đồng Nai đã có dân lưu tán của nước ta cùng ở lẫn với người Cao Mên, để khai khẩn đất”..[3]
Ang Sur lên ngôi vua xưng là Barom Reachea V, đóng tại Oudong (cố đô Campuchia từ thế kỷ 17 đến thế kỷ 19 trước khi vương triều Khmer thiên đô xuống Phnom Penh), phong cho em là Ang Nan (Nặc Ông Nộn) làm Phó vương đóng tại thành Sài Gòn. Các Quốc vương Chân Lạp đổi lại phải thần phục Đàng Trong và thực hiện triều cống định kỳ, dẫn tới hệ quả người Việt chuyển đến sinh sống nhiều ở vùng đất thuộc Chân Lạp.
Tháng 12, năm 1672, Quốc vương Barom Reachea V (Ang Sur) bị Bô Tâm[12] giết chết rồi cướp ngôi, Bô Tâm xưng là Chey Chettha III. Ang Tan (Nặc Ông Tân), chú của Chey Chettha III, chạy sang cầu cứu chúa Nguyễn. Nhưng ngay sau đó tháng 5 năm 1673, Chey Chettha III cũng bị giết trên giường ngủ bởi người Mã Lai thuộc phe của Nặc Ông Chân (Ramathipadi I). Ang Chea (Nặc Ông Đài), con trai đầu của vua Barom Reachea V lên ngôi sau đó, xưng là Keo Fa II. Năm 1674, Nặc Ông Đài đã đi cầu viện Thái Lan (Ayutthaya) đánh Nặc Ông Nộn (Ang Nan) và chiếm được thành Sài Gòn. Nặc Ông Nộn bỏ chạy sang cầu cứu chúa Nguyễn ở Khánh Hòa (dinh Thái Khang xưa). Trong khi đó, Nặc Ông Đài đắp lũy chống giữ ở vùng Bà Rịa – Vũng Tàu ngày nay và đắp thành Nam Vang, nhờ Xiêm (Thái Lan) cứu viện để chống lại quân chúa Nguyễn. Chúa Hiền bèn sai Cai cơ đạo Nha Trang là Nguyễn Dương Lâm cùng với Nguyễn Đình Phái làm tham mưu đem binh chia ra hai đạo sang đánh Nặc Ông Đài. Năm 1674, quân Nguyễn chiếm được (Sài Gòn Gia Định (đất Sài Côn xưa thuộc trấn Phiên An), và tiến quân lên vây thành Nam Vang. Nặc Ông Đài phải bỏ thành chạy vào rừng và bị thuộc hạ giết chết. Nặc ông Thu ra hàng. Nặc ông Thu là chính dòng con trưởng cho nên lại lập làm chính quốc vương đóng ở Oudong (cố đô Campuchia như đã dẫn) và để Nặc Ông Nộn làm đệ nhị quốc vương như cũ, đóng ở thành Sài Gòn, bắt hằng năm phải triều cống[14]. Chúa Nguyễn gia phong cho Nguyễn Dương Lâm làm Trấn thủ dinh Thái Khang (Khánh Hòa) lo việc phòng ngự ngoài biên và làm chủ tình thế cả vùng Đồng Nai. Phần lãnh thổ còn lại của người Chăm (từ Phú Yên tới Bình Thuận) sát nhập hoàn toàn vào lãnh thổ Đàng Trong năm 1693.
Năm 1679, các quan tướng nhà Minh không chịu làm tôi nhà Thanh là Dương Ngạn Địch (tổng binh Long Môn, Quảng Tây) vớiHoàng Tiến (phó tướng), Trần Thượng Xuyên ( tổng binh châu Cao, châu Lôi, châu Liêm thuộc Quảng Đông) và Trần An Bình (phó tướng), đem 3000 quân cùng 50 chiếc thuyền cập bến cửa Hàn xin được làm dân mọn xứ Việt. Chúa Nguyễn Phúc Tầnkhao đãi ân cần, chuẩn y cho giữ nguyên chức hàm, phong cho quan tước rồi lệnh cho tới Nông Nại (Đồng Nai) khai khẩn đất đai. Mặt khác, triều đình còn hạ chỉ dụ cho Quốc vương Cao Miên (Thủy Chân Lạp) biết việc ấy để không xảy ra chuyện ngoài ý muốn[14]. Dương Ngạn Địch và Hoàng Tiếnđem binh thuyền vào cửa Xoài Rạp và cửa Đại cửa Tiểu thuộc trấn Định Tường dừng trú tại xứ Mỹ Tho. Trần Thượng Xuyênvà Trần An Bìnhthì đem binh thuyền vào cửa Cần Giờ rồi đồn trú tại Đồng Nai ( trấn Biên Hòa). Họ khai khẩn đất đai, lập ra phố chợ, giao thông buôn bán. Tàu thuyền người Hoa, người phương Tây, người Nhật, người Chà Và lui tới tấp nập, phong hóa Trung Quốc dần dần lan ra cả vùng Đông Phố[14].
Khi nhà Minh bị diệt, gần như cùng lúc với Trần Thượng Xuyên ở Cù lao Phố, Dương Ngạn Địch ở Mỹ Tho, Mạc Cửu – một thương gia trẻ – cũng bỏ nước ra đi. Đến vùng Chân Lạp, ông bỏ tiền ra mua chức Ốc Nha và làm quan tại đây. Tuy nhiên do tình hình Chân Lạp hết sức rối ren, ông bỏ Nam Vang về phủ Sài Mạt…[7]
Sách Gia Định thành thông chí của Trịnh Hoài Đức chép về Mạc Cửu ở đất Hà Tiên: “Hà Tiên vốn là đất cũ của Chân Lạp, tục gọi là Mường Khảm, tiếng Tàu gọi là Phương Thành[3] Ban đầu có người tên là Mạc Cửu gốc xã Lê Quách, huyện Hải Khang, phủ Lôi Châu, tỉnh Quảng Đông, vào thời Đại Thanh, niên hiệu Khang Hy thứ 19 (1680), nhà Minh mất hẳn (nhưng mãi đến năm Khang Hy thứ 19, vùng Quảng Đông mới bình định xong). Mạc Cửu không khuất phục chính sách buổi đầu của nhà Đại Thanh, mới chừa tóc rồi chạy qua phương Nam, trú tại phủ Nam Vang nước Cao Miên. Ông thấy ở phủ Sài Mạt[4] của nước ấy, người Việt, người Trung Hoa, Cao Miên, Đồ Bà (Chà Và) các nước tụ tập mở trường đánh bạc để lấy xâu, gọi là thuế hoa chi, bèn thầu mua thuế ấy, lại còn đào được một hầm bạc nên bỗng trở thành giàu có. Từ đó ông chiêu mộ dân Việt Nam lưu tán ở các xứ Phú Quốc, Lũng Kỳ (hay Trũng Kè, Lũng Cả –réam), Cần Bột (Cần Vọt – Kampôt), Hương Úc (Vũng Thơm – Kompong Som), Giá Khê (Rạch Giá), Cà Mau lập thành bảy xã thôn.[5] Tương truyền ở đây thường có tiên xuất hiện trên sông, do đó mới đặt tên là Hà Tiên (tiên trên sông)[6].
Sách Gia Định thành thông chí chép tiếp: Lúc này ở Gia Định, các chúa Nguyễn đã lập xong phủ Gia Định. Người Việt và các di thần người Hoa đang định cư yên ổn. Nhận thấy muốn tồn tại phải có thế lực đủ mạnh để bảo vệ, che chở cho lãnh địa mà ông đã tốn công gây dựng. Sau khi cân nhắc, năm 1708[11] Mạc Cửu cùng thuộc hạ là Lý Xá, Trương Cầu đem lễ vật đến xin thần phục. “Mạc Cửu sai thuộc hạ là Trương Cầu, Lý Xá dâng biểu trần trình lên kinh đô Phú Xuân khẩn cầu xin được đứng đầu trông coi đất ấy. Tháng 8 mùa thu năm thứ 18 Mậu Tý (1708), chúa Nguyễn Phúc Chu, chuẩn ban cho Mạc Cửu làm Tổng binh trấn Hà Tiên và phong tước là Cửu Ngọc hầu. Mạc Cửu lo xây dựng dinh ngũ và đóng binh tại Phương Thành (Hà Tiên), từ đó dân càng qui tụ đông đúc.